Pada musim luruh dalam tahun 1947, Nkrumah dijemput untuk menjadi Setiausaha Agung kepada Konvensyen Pantai Emas Bersatu (UGCC) di bawah Joseph B. Danquah. Konvensyen politik ini sedang memeriksa dengan teliti segala kemungkinan untuk kemerdekaan. Nkrumah menerima jawatan itu dan belayar ke Pantai Emas. Selepas singgah di Sierra Leone, Liberia, dan Pantai Ivory, beliau tiba di Pantai Emas pada Disember 1947.

Pada Februari 1948, pihak polis menembak bekas-bekas perajurit Afrika yang sedang membantah kos sara hidup yang meningkat dengan pesat. Penembakan ini mencetuskan sebuah siri rusuhan di Accra, Kumasi dan bandar-bandar yang lain. Kerajaan British mengesyaki bahawa UGCC adalah dibelakang bantahan-bantahan ini dan menangkap Nkrumah serta ahli-ahli utamanya yang lain dalam partinya. Menyedari kesilapan, pihak British membebaskan ketua-ketua konvensyen tidak lama kemudian. Disebabkan oleh pemenjaraannya oleh kerajaan jajahan, Nkrumah muncul sebagai perwira dan ketua gerakan belia pada tahun 1948.

Selepas pembebasannya, Nkrumah mula mengembara tumpang ke seluruh kawasan luar bandar. Di sebuah komuniti demi sebuah komuniti, beliau mengisytiharkan bahawa Pantai Emas memerlukan "pemerintahan sendiri sekarang juga". Nkrumah mengembangkan sebuah asas kuasa yang mengagumkan. Para petani koko berhimpun untuk menyokong perjuangannya kerana mereka tidak bersetuju dengan dasar British terhadap pengawalan penyakit pucuk bengkak. Nkrumah merayu kepada wanita-wanita supaya menjadi sebahagian proses politik pada ketika yang hak undi wanita masih merupakan sebuah konsep yang baru kepada Demokrasi Barat. Para Kesatuan juga bersekutu dengan gerakannya. Menjelang tahun 1949, Nkrumah menyatukan kumpulan-kumpulan itu menjadi sebuah parti politik yang baru yang dipanggil Parti Rakyat Konvensyen (CPP).

Dipaksa mengelakkan keributan dan tekanan di dalam Pantai Emas, pihak British menyeru pendrafan sebuah Perlembagaan Baru yang memberikan sebahagian tanggungjawab untuk keputusan-keputusan dasar. Di bawah Perlembagaan Baru yang dibuat oleh sebuah suruhanjaya terpilih yang terdiri daripada orang-orang Afrika kelas menengah, orang-orang perseorangan yang kaya akan menguasai parlimen. Nkrumah membentuk "Dewan Undangan Rakyat" yang terdiri daripada wakil-wakil ahli parti, pertubuhan belia, kesatuan sekerja, petani, dan bekas perajurit. Cadangan-cadangnya termasuk francais sejagat demokrasi tanpa sebarang kelayakan harta, sebuah dewan ketua-ketua yang berasingan, sebuah kabinet yang bertanggungjawab, serta taraf pemerintahan sendiri di bawah Statut Westminster. Pindaan-pindaan ini yang dikenali sebagai "Cadangan-cadangan Perlembagaan Oktober 1949" ditolak oleh pentadbiran penjajah.

Penolakan pentadbiran penjajah terhadap cadangan-cadangan Dewan Undangan Rakyat mencetuskan "Tindakan Positif" yang diseru oleh Nkrumah pada Januari 1950. Tindakan Positif termasuk Keingkaran Awam, Tidak Bekerjasama, Pemulauan, serta Mogok. Pentadbiran penjajah membalas dengan menangkap Nkrumah dan banyak penyokongnya dalam CPP. Nkrumah dihukum pemenjaraan selama tiga tahun dan sekali lagi, menjadi orang yang berkorban dalam perjuangan untuk kebebasan. Banyak orang datang berduyun-duyun untuk menjadi ahli CPP.

Dihadapi oleh bantahan-bantahan antarabangsa serta tentangan dalaman, pihak British memutuskan untuk meninggalkan Pantai Emas. Britain mengadakan pilihan raya umum yang pertama di Afrika di bawah francais sejagat pada tahun 1951. Walaupun masih menjalani pemenjaraan, Nkrumah mendapat kemenangan besar dalam pilihan raya itu, dengan partinya memperoleh 34 daripada 38 kerusi di dalam Dewan Undangan. Kini merupakan Ketua Urusan Kerajaan, Nkrumah dibebaskan dari penjara pada 12 Februari 1951. Charles Arden-Clarke, Gabenor British, memintanya mengetuai sebuah kerajaan baru yang menuju ke arah kemerdekaan. Pada tahun 1952 ketika gabenor British itu meletakkan jawatannya, Nkrumah dilantik sebagai Perdana Menteri. Akhirnya, beliau menjadi Presiden pertama Ghana apabila beliau memenangi pilihan raya umum pada tahun 1960. Pada tahun 1962, Nkrumah dianugerahi dengan Hadiah Perdamaian Lenin.